Με τη λήξη και της τελευταίας μάχης το 1854 οι Τούρκοι έγιναν πιο σκληροί απέναντι στους υποδούλους. Η εκδικητική τους μανία αυξήθηκε. Βασανισμοί, φυλακίσεις, τρομοκρατία, αγγαρείες, φορολογική αφαίμαξη ήταν μερικά από τα μέτρα καταπίεσης. Ετσι οι συνθήκες διαβίωσης των Ελλήνων χειροτέρεψαν ακόμα περισσότερο. Αυτό τους έκανε να ζουν πάντα με τον πόθο της ελευθερίας και να περιμένουν την ευκαιρία να ξεσηκωθούν και πάλι. Μετά το 1854 έγιναν κάποιες διπλωματικές προσπάθειες για επίτευξη του σκοπού. Για παράδειγμα το 1861 καταβλήθηκε προσπάθεια να αγοραστούν οι επαρχίες Θεσσαλίας και Ηπείρου από την Τουρκία έναντι τιμήματος, η οποία όμως ναυάγησε.Οι Θεσσαλοηπειρώτες παρακινήθηκαν και από μια άλλη ελληνική επαναστατική προσπάθεια. Το καλοκαίρι του 1866 η Κρήτη κήρυξε τον ένοπλο αγώνα για την ένωση με την Ελλάδα. Κορυφαίο γεγονός της κρητικής επανάστασης υπήρξε το ολοκαύτωμα της Μονής Αρκαδίου στις 9 Νοεμβρίου 1866.Τα επαναστατικά γεγονότα αυτής της περιόδου δεν είχαν την ένταση και την έκταση των αντίστοιχων του 1854. Ούτε είχαν την αίγλη της κρητικής επανάστασης, η οποία είχε την υποστήριξη της Ελλάδας αλλά και οικονομική βοήθεια διαφόρων παραγόντων.Η κύρια επαναστατική δραστηριότητα ξεκίνησε στα τέλη Αυγούστου 1866. Ωστόσο άρχισαν από νωρίτερα σποραδικές μικρής κλίμακας. Για παράδειγμα, στις αρχές Απριλίου 1866 στην περιοχή Δομοκού ξεσηκώθηκαν 500 επαναστάτες και κατέλαβαν δύο χωριά. Όμως διαλύθηκαν όταν κατέφθασε ο Αλήμπεης από τη Γούρα, όπου είχε την έδρα του.
Στις αρχές Οκτωβρίου 1866 στο χωριό Χιλιαδού Δομοκού εμφανίζεται ο περιβόητος οπλαρχηγός Κυριάκος με 300 περίπου ένοπλους με σκοπό την εξουδετέρωση της πλησιέστερης τουρκικής φρουράς. Αυτό τόνωσε το αγωνιστικό φρόνημα των υποδούλων, αν και αρκετές οικογένειες κατέφυγαν στο ελληνικό έδαφος για λόγους ασφαλείας. Οι Τούρκοι από την άλλη μεριά αύξησαν τα μέτρα οχυρώσεως και εφοδιασμού. Το σημαντικότερο είναι ότι στα μέσα Νοεμβρίου πέτυχαν να απομακρύνουν τους Τούρκους από το χωριό αυτό.Από τα σημαντικότερα γεγονότα υπήρξε ο αγώνας για τον έλεγχο της γέφυρας «κοράκου». Η συγκεκριμένη μονότοξη γέφυρα στον Αχελώο, έργο του Αγίου Βησσαρίωνα του 1514, συνέδεε το νομό Καρδίτσας με το νομό Άρτας. Είχε πολύ μεγάλη στρατηγική σημασία γιατί ήταν το μοναδικό πέρασμα από την Ήπειρο στη Θεσσαλία. Ο Τούρκος Γενικός Διοικητής Ηπείρου γνωρίζοντας αυτή τη σημασία κατέβαλε προσπάθειες για την εκδίωξη των επαναστατών ώστε τα τουρκικά στρατεύματα να κινούνται απερίσπαστα μεταξύ Ηπείρου και Θεσσαλίας. Μάλιστα στις 26 Δεκεμβρίου 1866 δόθηκε εντολή κατ’ ευθείαν από την Κωνσταντινούπολη για την πάση θυσία κατάληψη της γέφυρας. Στις αλλεπάλληλες επιθέσεις των Τούρκων κατά τις 27 Δεκεμβρίου, οι υπερασπιστές της γέφυρας απάντησαν με επιτυχία και την κράτησαν στην κατοχή τους. Η επιτυχία αυτή αναπτέρωσε το φρόνημα των επαναστατών.
Οι Τούρκοι δεν παραιτήθηκαν του στόχου να καταλάβουν τη γέφυρα. Γι’ αυτό τμήματα από διάφορα σημεία της Θεσσαλίας κατευθύνθηκαν προς την περιοχή. Ταυτόχρονα ενέτειναν την προσπάθεια εκφοβισμού και καταπίεσης των κατοίκων ακόμα και σε γιορτινές μέρες. Κάτι τέτοιο συνέβη ανήμερα τα Χριστούγεννα στην Παναγιά Δομοκού. Συμμορία Τουρκαλβανών εισήλθε στην εκκλησία, διέκοψε τη λειτουργία και βασάνισε και λήστεψε τους χριστιανούς.Οι Ηπειρώτες και οι Θεσσαλοί επαναστάτες για να έχουν καλύτερη ενημέρωση και μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα αποφάσισαν να συνεργαστούν. Για το σκοπό αυτό αντιπρόσωποί τους συναντήθηκαν στα τέλη Νοεμβρίου 1866 στο Πετρίλο Αγράφων. Αποφάσισαν τη σύσταση Κοινής Προσωρινής Διοίκησης. Στη σφραγίδα υπήρχαν οι λέξεις «ΠΡΟΣΩΡΙΝΗ ΔΙΟΙΚΗΣΙΣ ΗΠΕΙΡΟΥ ΚΑΙ ΘΕΣΣΑΛΊΑΣ». Τον τίτλο αυτό και τις λέξεις «ΕΛΕΥΘΕΡΙΑ Ή ΘΑΝΑΤΟΣ» έφεραν και οι σημαίες των σωμάτων. Στην Προσωρινή Διοίκηση συμμετείχαν οι οπλαρχηγοί Αθανάσιος Αλεξανδρής, Μιχαήλ Ζαχαράκης, Γιαννάκης Κονόμος, Χρήστος Καραούλης κ.ά. Την 1η Δεκεμβρίου 1866 εξέδωσαν προκήρυξη, στην οποία μεταξύ άλλων ανέφεραν: «Εγειρόμεθα… ζητούμεν την ελευθερίαν μας… και την ένωσίν μας μετά της μητρός Ελλάδος…». Επίσης έστειλαν επιστολές προς συμπατριώτες και ξένους προξένους ζητώντας συμπαράσταση.
Στις 5 Ιανουαρίου 1867 οι επαναστάτες δέχτηκαν με έκπληξη την επίσκεψη του Γάλλου προξένου Champoisseau, ο οποίος προσπάθησε να τους πείσει ότι η προσπάθειά τους δεν θα ευοδωθεί. Όμως ο Καραούλης του απάντησε: «Ζωή με τον Τούρκο δεν γίνεται, δεν υποφέρεται πλέον, κύριε πρόξενε. Ή θα χαθώμεν ή του Σουλτάνου υπήκοοι δεν θα τελώμεν εις το μέλλον…» Μετά την άπρακτη αναχώρηση του Γάλλου προξένου οι Τούρκοι ενέτειναν τις προσπάθειές τους για την κατάληψη της γέφυρας «κοράκου». Στις 12 Ιανουαρίου επεχείρησαν για πρώτη φορά, αλλά απέτυχαν. Τελικά με συντονισμένες προσπάθειες των πολυάριθμων τουρκικών τμημάτων και από τις δύο πλευρές της γέφυρας στις 17 Ιανουαρίου κατόρθωσαν να κάμψουν την αντίσταση των επαναστατών και να καταλάβουν τη γέφυρα. Οι επαναστάτες υποχώρησαν προς τη Μονή Σπηλιάς, τα Τζουμέρκα, το Βουλγαρέλι και αλλού. Τετρακόσιοι περίπου από αυτούς κατευθύνθηκαν προς τα σύνορα και στρατοπέδευσαν στην Παλαιά Γιαννιτσού Μακρακώμης. Αργότερα μέσω Νεζερού (Αγίου Στεφάνου Δομοκού) κατέληξαν στα βουνά της Γούρας και του Αλμυρού.Άλλοι κατέφυγαν στη Μονή Σπηλιάς, όπου αμύνθηκαν μέχρι τις 4 Φεβρουαρίου, οπότε εξαιτίας έλλειψης πολεμοφοδίων αναγκάστηκαν σε έξοδο περνώντας με τα ξίφη ανάμεσα από τις γραμμές των εχθρών. Σημαντική μάχη έγινε και στη Ρεντίνα, όπου οι οπλαρχηγοί Κωσταρέλλος και Κυριάκος αρχικά είχαν επιτυχίες, αλλά τελικά φοβούμενοι αποκλεισμό αποσύρθηκαν στα βουνά της Γούρας. Στο χωριό Νεζερός Δομοκού ο οπλαρχηγός Κωσταρέλλος επιτίθεται κατά της τουρκικής φρουράς και αιχμαλωτίζει έναν Τούρκο αξιωματικό και έναν δεκανέα.
Τον Μάιο του 1867 οι οπλαρχηγοί Κυριάκος, Καλαμάτας και Βουλγαράκης με τους άνδρες τους παρέμειναν στην περιοχή Μακρολίβαδου Δομοκού ανενόχλητοι, από όπου εμπλέκονταν σε μάχες με τους Τούρκους. Παράλληλα οι Τούρκοι προέβαιναν στην περιοχή Δομοκού σε ληστείες, βανδαλισμούς και απαγωγές για τις οποίες ζητούσαν λύτρα, όπως στους Βελεσιώτες και Αγόριανη, ενώ στο Πουρνάρι ζήτησαν χρήματα για να μην το πυρπολήσουν. Στο χωριό Νεζερός όλοι οι κάτοικοι είχαν αναχωρήσει για το ελληνικό έδαφος. Όταν έφτασε ο καιρός του θερισμού οι Τούρκοι έβαλαν εργάτες να τα θερίσουν. Οι χριστιανοί, όταν είδαν αυτά, με τη συνοδεία επαναστατών έδιωξαν τους Τούρκους εργάτες, θέρισαν οι ίδιοι επί τρεις ημέρες όσα μπορούσαν και φεύγοντας έβαλαν φωτιά στα υπόλοιπα.Κατά το 1868 η κατάσταση κάθε άλλο παρά ευοίωνη φαίνεται. Οι επαναστάτες χωρίς υποστήριξη και μέσα, αναγκάστηκαν να διασκορπιστούν. Άλλοι κατέφυγαν στην Ελλάδα, άλλοι ζήτησαν αμνηστία και άλλοι κατέφυγαν σε απρόσιτα βουνά.Την εποχή αυτή βρισκόταν σε μεγάλη έξαρση η ληστεία. Διάφορες ληστοσυμμορίες λυμαίνονταν την περιοχή περνώντας από το οθωμανικό στο ελληνικό και το αντίθετο. Κάποιοι από τους ληστές ήταν πρώην επαναστάτες οι οποίοι από φόβο δεν επέστρεψαν στα σπίτια τους. Δεν είναι δυνατόν όμως να ταυτιστούν οι επαναστάτες με τους ληστές. Εκτός εξαιρέσεων δεν αναφέρονται συνεργασίες μεταξύ τους. Μία τέτοια περίπτωση ήταν ο Κυριάκος Καραμπάσης, ο οποίος ταλαντευόταν μεταξύ ηρωισμού, αυταπάρνησης και παρανομίας. Οι Τούρκοι εκμεταλλευόμενοι αυτές τις περιπτώσεις χαρακτήριζαν το επαναστατικό κίνημα ως ληστρικό. Ονομαστοί ληστές ήταν στη Φθιώτιδα οι Αρβανιταίοι, Κατσαίοι, Κρίκας και Κουτσογιάννης, στη Βαρυμπόπη (Μακρακώμη) οι Κελεπούρης και Σκαλτσάς και στα χωριά γύρω από την Καΐτσα οι Ντακαίοι,, Δράκος, Μπαρλαίοι Καραγιάννης και Σαλαγιάννης.
Στο διπλωματικό πεδίο η ελληνική κυβέρνηση (πρωθυπουργός Αλέξανδρος Κουμουνδούρος, υπουργός εξωτερικών Χαρίλαος Τρικούπης) προσπαθούσε να κρατήσει ισορροπίες. Τηρούσε μεν μια κατ’ επίφαση ουδετερότητα, θεωρούσε δε σκόπιμο να διατηρούνται έστω και υποτονικές επαναστατικές εστίες στην Ήπειρο, Θεσσαλία και Μακεδονία (όπου είχαν ήδη αρχίσει αψιμαχίες). Ήθελε να αποφύγει με κάθε τρόπο ενδεχόμενη εισβολή των Τούρκων στην Ελλάδα. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον είχε η προσπάθεια σύναψης συνθηκών με τη Σερβία (επετεύχθη), την Αίγυπτο και τη Ρουμανία (δεν ευοδώθηκαν).Το μεγαλύτερο όμως ζήτημα για την ελληνική κυβέρνηση ήταν οι πιέσεις που ασκούσαν οι Μεγάλες Δυνάμεις, οι οποίες απαιτούσαν να αποσύρει κάθε είδους υποστήριξη προς τους εξεγερμένους της Κρήτης, της Ηπείρου και της Θεσσαλίας. Ο νέος πρωθυπουργός της Μεγάλης Βρετανίας Ντισραέλι όχι μόνο δεν έδειξε ενδιαφέρον για τα δεινά των υποδούλων, αλλά εμπόδιζε και τις άλλες δυνάμεις να αναλάβουν πρωτοβουλία. Οι Γάλλοι ήταν πιο επιεικείς από τους Βρετανούς και οι Ρώσοι εξέφραζαν τη συμπάθειά τους προς τους χριστιανούς της Ανατολής χωρίς διάθεση έμπρακτης βοήθειας.
Στις 7 Δεκεμβρίου 1868 επιδόθηκε στην ελληνική κυβέρνηση σουλτανικό τελεσίγραφο με το οποίο η Ελλάδα έπρεπε να εμποδίσει κάθε βοήθεια προς την Κρήτη, να διακόψει την τροφοδοσία των Κρητών, να διευκολύνει την επιστροφή κρητικών οικογενειών στην Κρήτη, να υποσχεθεί ότι δεν θα υπάρξουν επαναστατικές δράσεις στο μέλλον και να δώσει αποζημιώσεις στην Τουρκία. Επειδή η Τουρκία δεν θεώρησε ικανοποιητική την απάντηση της Ελλάδας στο τελεσίγραφο διέκοψε τις μεταξύ των διπλωματικές σχέσεις.Το γεγονός αυτό οδήγησε τις Μεγάλες Δυνάμεις να συγκαλέσουν τη συνδιάσκεψη των Παρισίων με αντιπροσώπους από την Αγγλία, τη Γαλλία, τη Ρωσία, την Αυστρία, την Πρωσία και την Ιταλία. Στη διάσκεψη, που άρχισε στις 9 Ιανουαρίου 1869, εκφράστηκε η αντίθεση των Μεγάλων Δυνάμεων στον άμετρο πατριωτισμό των Ελλήνων. Διατάχτηκε η απαγόρευση στρατολόγησης εθελοντών και η πρόληψη από την Ελλάδα κάθε επαναστατικής ενέργειας κατά του Σουλτάνου. Η συνδιάσκεψη συνήλθε σε τελευταία συνεδρίαση στις 6 Φεβρουαρίου 1869 και τακτοποίησε τα της επαναλήψεως των διπλωματικών σχέσεων Ελλάδας και Τουρκίας.Αυτό σήμανε ουσιαστικά και τη λήξη της επανάστασης στην Ηπειροθεσσαλία. Ένα άδοξο τέλος χωρίς να επιτευχθεί ο στόχος, δηλαδή η απελευθέρωση των επαρχιών αυτών. Παρά ταύτα όμως υπήρξαν και θετικές συνέπειες. Η σημαντικότερη είναι ότι διατήρησε άσβεστη τη φλόγα για επαναστατική διάθεση και τη μεταλαμπάδευσε στον επόμενο ξεσηκωμό του 1878, που έφερε τελικά και την απελευθέρωση της Θεσσαλίας
