Επί Μεγάλου Κωνσταντίνου (323 μ.Χ.) ολόκληρη η Ελλάδα ανήκε στην επαρχία, που ήταν γνωστή ως Ιλλυρικόν. Το 437 μ.Χ. ο Βαλεντινιανός Γ΄ παραχώρησε οριστικά ολόκληρο το Ιλλυρικό στο ανατολικό Ρωμαϊκό κράτος, δηλαδή στο Βυζάντιο. Κατά τους χρόνους της δυναστείας του Ηρακλείου και των Ισαύρων η Βυζαντινή αυτοκρατορία ήταν διαιρεμένη σε «Θέματα». Η Θεσσαλία αποτέλεσε μέρος του θέματος της Ελλάδας, που περιελάμβανε την ηπειρωτική Ελλάδα.Μετά την άλωση της Κωνσταντινούπολης από τους Φράγκους το 1204, η Ελλάδα διαμοιράστηκε σε επί μέρους Φραγκικά κράτη. Τότε συστήθηκε η αυθεντία Δομοκού.Το διάστημα 1349-1393 η Θεσσαλία και η περιοχή Δομοκού αποτέλεσε επαρχία του Σερβικού κράτους με πρωτεύουσα τα Τρίκαλα.Το 1393 η Θεσσαλία καταλήφθηκε από τους Τούρκους και έτσι άρχισε η ζοφερή περίοδος της τουρκοκρατίας διάρκειας σχεδόν 500 ετών, μέχρι το 1881, όταν ελευθερώθηκε.
